Vom Labor zum Medikament - eine kleine Historie zur Arzneimittelentwicklung und klinischen Studien

Dr. Lenka Taylor, Heidelberg

Forscher auf der ganzen Welt sind tagtäglich damit beschäftigt neue Arzneimittel zu entwickeln. Doch wie gelangt eine neu entdeckte wirksame Substanz eigentlich in die Arzneimittelpackung, die der Arzt oder Apotheker in die Hände des Patienten gibt?



vomlaborzummedikamentWährend in der Vergangenheit die Entdeckung neuer Substanzen meist noch mehr dem Zufall zugeschrieben werden musste - wir denken hier zum Beispiel an Alexander Fleming, der 1928 durch eine zufällige Verunreinigung seiner Bakterienkulturen mit einem Schimmelpilz feststellte, dass dieser das Wachstum der Bakterien verhinderte und mit Penicillin somit das erste Antibiotikum für die Therapie vieler Erkrankungen zugänglich machte, welche oftmals zuvor noch einen tödlichen Ausgang nahmen - so wird heutzutage vielmehr systematisch nach neuen Substanzen gesucht. Hier werden Naturstoffe aus Pflanzen, Pilzen, Meerestieren extrahiert oder durch molekularen Umbau bereits bekannter Substanzen neue Stoffe erfunden, die dann im sogenannten High Throughput Screening "in vitro" untersucht werden. Dies bedeutet nichts anderes als eine Prüfung, ob die Stoffe im Reagenzglas mit bestimmten Zielmolekülen, z. B. Proteinen oder Rezeptoren reagieren, und das im Hochdurchsatzverfahren, also mehrere tausend verschiedene Stoffe und Kombinationen mit möglichen Zielmolekülen. Dieser hohe Durchsatz ist nur durch Computer und Robotertechnik möglich.

Doch auch die Möglichkeit der „in vitro" („im Glas") Untersuchung steht der Wissenschaft noch nicht allzu lange zur Verfügung. Die Zielmoleküle wie bestimmte Proteine und Rezeptoren wurden erst durch die sogenannte Zellkultur zugänglich. Zellkultur bedeutet, dass man pflanzliche, tierische oder menschliche Zellen aus ihrem ursprünglichen Organismus entfernt und diese dann im Reagenzglas in einem sogenannten Nährmedium, also einer Lösung die die benötigten Nährstoffe enthält, nicht nur am Leben erhält, sondern auch weiter vermehrt. Es gelang erstmals 1951 dem Mediziner Dr. George Otto Gey am John Hopkins Hospital in Baltimore, USA, der der an Gebärmutterkrebs erkrankten Henrietta Lacks eine Gewebeprobe des Tumors ohne ihr Wissen oder Einverständnis entnahm und in seinem Labor kultivierte. Die Zellen überlebten nicht nur, sondern vermehrten sich unter recht einfachen Bedingungen. Der Mediziner sah in dieser kultivierbaren menschlichen Zelle den Schlüssel zur erfolgreichen Tumortherapie, er äußerte 1951 in einem Fernsehinterview, dass die Wissenschaft mit diesem Werkzeug den Krebs besiegen könnte. Aus heutiger Sicht ist dieses große Ziel leider noch nicht erreicht, aber Geys Arbeit eröffnete ganz neue Möglichkeiten für die Forschung, die andere Wissenschaftler ebenfalls schnell erkannten. Bald verschickte Dr. Gey Proben der HeLa Zellen, wie er sie nach dem Namen der unfreiwilligen Spenderin getauft hatte, auch an andere Wissenschaftler auf der ganzen Welt, womit erstmals menschliche Zellen für Laborexperimente zur Verfügung standen. So wurden die HeLa Zellen zum Beispiel von Jonas Salk für die Entwicklung des Polio Impfstoffes erfolgreich genutzt, aber auch um Chemotherapeutika zu entwicklen oder den Einfluss der Schwerelosigkeit auf menschliche Zellen zu untersuchen, dafür wurden die Zellen sogar ins Weltall geschickt. Als Gey 1970 selbst an einem Pankreaskarzinom verstirbt, gibt ein Nachruf den Namen der unfreiwilligen Spenderin preis. Erst 1973 erfahren die Angehörigen von Henrietta Lacks, dass ihre Zellen auf der ganzen Welt der wissenschaftlichen Erkenntnis dienen. Die Geschichte von Henrietta Lacks und ihren heute noch so bedeutsamen Zellen sowie die Aufarbeitung durch ihre Familie ist sehr schön beschrieben im dokumentarischen Roman „Die Unsterblichkeit der Henrietta Lacks" von Rebecca Skloot.

Der Mensch als „Untersuchungsgegenstand" der medizinischen Forschung ist unabdingbar, denn nur dann kann für ein neues Medikament seine Sicherheit und Effektivität nachgewiesen werden. Dies wird für neue Arzneimittel in klinischen Studien untersucht, d.h. in klinischen Studien wird eine Substanz immer am Menschen untersucht. Allerdings liegen zwischen der Wirkstoffsuche durch das zuvor genannte Hochdurchsatzverfahren und der ersten Anwendung am Menschen noch viele Jahre der Entwicklungsarbeit, welche mit Zellkulturversuchen und anschliessenden Tierversuchen („in vivo" = im lebenden Organismus) verbracht werden müssen. Welche Daten und Erkenntnisse aus den sogenannten präklinischen Untersuchungen, also allen Experimenten, die VOR der ersten klinischen Studie stattfinden, gewonnen werden müssen und den zuständigen Bundesoberbehörden vorzulegen sind, um überhaupt das erste Mal eine neue Substanz am Menschen anwenden zu dürfen, ist durch das Arzneimittelgesetz (AMG) sehr streng geregelt. Ein ganzer Abschnitt des AMG beschäftigt sich mrt „Dem Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung". Allein aus dem Titel des Abschnittes lässt sich leicht entnehmen, dass die Sicherheit des Teilnehmers in einer klinischen Studie immer an erster Stelle stehen muss, noch vor dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn.

Dieses ethische Grundprinzip ist zum großen Teil aus unserer jüngeren Geschichte gewachsen. Während der Nürnberger Prozesse in den Jahren 1945-1949 wurden die Taten, die unter dem nationalsozialistischen Regime in Deutschland begangen wurden, aufgearbeitet.

vomlaborzummedikamentDie Menschenversuche, die an KZ-Häftlingen durchgeführt wurden, sollten durch den sogenannten „Nürnberger Kodex" vom Jahr 1947 zukünftig unmöglich gemacht werden. Der Nürnberger Kodex beschreibt die Voraussetzungen für [Zitat]: „Zulässige medizinische Versuche - Die Überzahl des vorliegenden Beweismaterials belegt, daß gewisse medizinische Experimente an Menschen, wenn sie innerhalb ziemlich klar festgelegter Grenzen bleiben, der ärztlichen Ethik entsprechen. Die Befürworter der Menschenversuche begründen ihre Ansicht damit, daß solche Versuche für das Wohl der Menschheit Ergebnisse erzielen, welche durch andere Methoden oder Studien nicht zu erlangen sind. Sie stimmen alle jedoch darin überein, daß gewisse Grundprinzipien befolgt werden müssen, um mit moralischen, ethischen und juristischen Grundregeln im Einklang zu stehen" Es folgen 10 ethische Grundregeln für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn durch Untersuchungen am Menschen. Gleich die erste besagt, dass die betroffene Person über das Experiment aufgeklärt sein muss und freiwillig die Zustimmung zur Teilnahme gegeben hat, also die „Einwilligung nach Aufklärung", die heutzutage eine Selbstverständlichkeit sein sollte.

Auf den Nürnberger Kodex geht auch die „Deklaration von Helsinki" zurück, eine Deklaration des Weltärztebundes, erstmals verfasst 1964 und seither immer wieder aktualisiert. Kernaussage dieser Deklaration ist der Eid der Ärzte, dass die Gesundheit ihrer Patienten immer an erster Stelle stehen soll. Heutzutage stellt die Deklaration von Helsinki die Entscheidungsgrundlage für die medizinischen Ethikkommissionen dar. Die Ethikkommission ist eine Institution, welche klinische Studienvorhaben nach ethischen Gesichtspunkten prüft und die Durchführung einer Studie versagen darf, wenn Zweifel an den ethischen Hintergründen bestehen. Die Kommission setzt sich naturgemäß überwiegend aus Medizinern zusammen, doch auch Naturwissenschaftler, Juristen, Statistiker und Theologen sind hier vertreten.

Doch auch nach Festschreibung des Kodex 1947 und Verlautbarung der Deklaration 1964 fanden weiterhin unethische Experimente statt. Traurige Berühmtheit erlangte die „Tuskegee Syphilis Studie", in der Afroamerikaner in den USA von 1932 bis 1974 absichtlich mit der Syphilis, einer damals meist noch tödlich verlaufenden bakteriellen Infektionskrankheit, infiziert wurden, um dann den Krankheitsverlauf ohne Behandlung zu beobachten. Die Teilnehmer, größtenteils Nachkommen einstiger Sklaven, waren sich der absichtlichen Infektion nicht bewusst und wähnten sich bei den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen in dem Glauben, sie erhielten eine kostenlose Behandlung. Vor allem die Fortführung der Studie bis zum Jahr 1974, nachdem mit Penicillin seit Anfang der 40er Jahre ein wirksames Arzneimittel zur Behandlung der Syphilis zur Verfügung stand und der Krankheit längst den Schrecken genommen hatte, ist ein ethisches Debakel.

Ein weiteres tragisches Ereignis, welches dazu beigetragen hat, dass unser AMG die Durchführung von klinischen Studien so detailliert reguliert, ist der Contergan Skandal. Der in den Contergan enthaltene Wirkstoff Thalidomid macht schläfrig, ein Effekt den man in den 50er Jahren genutzt hat, um Patienten, vor allem auch Schwangeren, zu einem besseren Schlaf zu verhelfen. Über die schädigende Wirkung des Stoffes auf das ungeborene Kind im Mutterleib war damals noch nichts bekannt, und wurde erst nach die Geburt einiger betroffenen Kinder bekannt. Noch nicht einmal die Wirksamkeit eines Arzneimittels musste zu dieser Zeit nachgewiesen werden, um es auf den Markt bringen zu dürfen, geschweige denn die Sicherheit in allen Aspekten. Heutzutage werden solcherlei Toxizitäten und Wirkungen schon in der Zellkultur und im Tierversuch gezielt festgestellt. Nur unter Vorlage entsprechender Daten wird die Anwendung einer neuen Substanz am Menschen überhaupt genehmigt.

Durch die in den vergangenen Jahrzehnten durchgeführte Untersuchung des Wirkstoffes, hat Thalidomid aber doch einen hohen therapeutischen Stellenwert erlangt. Mit den entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen, allen voran die Verhütung einer Schwangerschaft, können Thalidomid und seine - verwandten Stoffe nun bei Tumorerkrankungen, wie z. B. dem multiplen Myelom, erfolgreich eingesetzt werden.

Wird heutzutage eine neue Substanz mit potentieller Wirkung gefunden und hat die präklinischen Untersuchungen in vitro und in vivo erfolgreich durchlebt, so darf diese nach Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM - Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte oder PEI - PaulEhrlich-Institut) und die Ethikkommission zum ersten Mal im Menschen angewendet werden („First in man" - klinische Studie Phase 0). Hier werden zumeist sehr niedrige Dosierungen, also weit unterhalb den voraussichtlichen therapeutischen Dosierungen, an sehr wenigen gesunden Menschen (10-15 Personen) untersucht. Verläuft diese erste Gabe erfolgreich, so wird das neue Arzneimittel die nächsten Phasen, im Idealfall 1 bis III, der klinischen Prüfung durchlaufen. Bei den einzelnen Phasen wird das neue Arzneimittel an immer größeren Gruppen geprüft, ab Phase II an den Patienten, die man letztlich damit behandeln möchte. Ausnahme sind die onkologischen Studien, hier muss man aus ethischen Gründen die neuen Substanzen von Anfang an bei den betroffenen Patienten untersuchen, meist wird das neue Medikament dann zusätzlich zur aktuell geltenden Standardtherapie verabreicht, um einen Zusatznutzen festzustellen. Erst in Phase III wird der Nachweis der Wirksamkeit signifikant erbracht, nachdem Sicherheit und Effektivität in Phasen 1 und II geprüft wurden. Mit einer abgeschlossenen Phase III kann dann die Zulassung beantragt werden, das neue Arzneimittel auf den Markt zu bringen. In Europa werden die Zulassungsanträge von der EMA (European Medical Agency) beschieden, in USA ist die FDA (Food and Drug Administration) zuständig. Auch nach erfolgter Zulassung wird in Phase IV das neue Medikament weiterhin beobachtet, um seltene Nebenwirkungen erkennen zu können.

Die Geschichte lehrt uns wie wir die Entwicklung neuer Arzneimittel und die dazu unabdingbaren klinischen Studien sicherer und effektiver machen können und auch müssen - zum Schutz des Menschen in der klinischen Prüfung. Das Ziel muss es sein, das geringmöglichste Risiko einem grösstmöglichen potentiellen Nutzen gegenüberzustellen.

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Dr. Lenka Taylor, Heidelberg

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