Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten

Proteinkinasen gelten als Schlüssel für Tumorwachstum und stehen weltweit im Fokus der Forschung

Dr. Michael Kubbutat, Klinik für Tumorbiologie Freiburg

Das unkontrollierte Wachstum eines Tumors wird sowohl direkt als auch indirekt durch eine Vielzahl von molekularen Störungen verursacht. Voraussetzung, damit sich ein Tumor überhaupt ausdehnen kann, ist, dass es ihm gelingt, seine Nährstoffversorgung zu verbessern, andernfalls bleibt seine Größe auf wenige Millimeter beschränkt.

Das Wachstum des Tumors wird durch die Bildung neuer Blutgefäße (Tumorangiogenese) ermöglicht. Strategien zur Bekämpfung dieses Tumorwachstums setzen daher nicht nur direkt an der Tumorzelle (Hemmung des Tumorzellwachstums) an, sondern auch an den sogenannten Endothelzellen, die für die Neubildung von Blutgefäßen verantwortlich sind. Da beide Prozesse über die fehlerhafte Aktivierung verschiedener Proteinkinasen stimuliert werden, sind Proteinkinasen ein interessanter Ansatzpunkt für die Tumortherapie. In Tumorzellen findet sich zum Beispiel die EGF-R genannte Proteinkinase, deren Aktivierung das Wachstum der Tumorzelle fördert. Die Tumorangiogenese wird dagegen unter anderem durch die Aktivierung der VEGF-R2 Proteinkinase auf Endothelzellen (Zellschicht der Innenfläche der Blut- und Lymphgefäße) ausgelöst. Medikamente, die die Aktivität der EGF-R beziehungsweise der VEGF-R2 Proteinkinase hemmen, sind bereits für die Tumortherapie zugelassen.

Für eine weitere Verbesserung der Tumortherapie werden inzwischen weltweit in der Forschung  Konzepte verfolgt, die darauf abzielen, zugleich mehrere das Tumorwachstumfördernde Mechanismen (zum Beispiel Tumorzellteilung und Tumorangiogenese) mit Hilfe von Proteinkinase-Hemmstoffen zu blockieren. Dies könnte zum Beispiel durch die Kombination von zwei Proteinkinase-Hemmstoffen, die jeweils für sich genommen nur einen Mechanismus hemmen, erreicht werden (Abbildung 1).

entwicklung von neuen krebsmedikamentenAufgrund der Ähnlichkeit der Proteinkinasen ist es aber auch prinzipiell möglich, Hemmstoffe zu entwickeln, die mehrere Proteinkinasen gleichzeitig hemmen können, sogenannte dual- oder multi-spezifische Proteinkinase-Hemmer (Abbildung 2). Allerdings stellt die Entwicklung von Hemmstoffen, die von den über 500 verschiedenen Proteinkinasen nur einige, aber nicht zu viele und vor allem die gewünschten Proteinkinasen hemmen können, eine große Herausforderung dar.

Möglicherweise kann eine gleichzeitige Hemmung der Tumorzellteilung und der Blutgefäßneubildung aber auch durch die Hemmung einer einzelnen Proteinkinase, die aber mehrere das Tumorwachstumfördernde Prozesse reguliert, erreicht werden. Eine in diesem Zusammenhang hochinteressante Proteinkinase ist AXL. Sie wurde aufgrund ihrer Fähigkeit, normale Zellen in Tumorzellen zu transformieren, entdeckt. AXL ist in vielen Tumorarten wie zum Beispiel in metastasierenden Brust- und Lungentumoren dereguliert und fördert nicht nur das Wachstum und Überleben der Tumorzellen, sondern auch ihre Fähigkeit, Metastasen zu bilden. Im Labor konnten die Wissenschaftler bestätigen, dass die Hemmung von AXL zum Beispiel in Brusttumorzellen dazu führt, dass das Überleben der Krebszellen gehemmt und das Tumorwachstum damit blockiert wird. AXL wird aber auch von normalen Endothelzellen hergestellt und es konnte experimentell gezeigt werden, dass die Hemmung von AXL die Fähigkeit der Endothelzellen reduziert, neue Blutgefäße zu bilden.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Medikament, das die Aktivität der AXL-Proteinkinase hemmt, nicht nur zu einer direkten Hemmung des Tumorzellwachstums führen kann, sondern gleichzeitig auch die Tumorangiogenese und so das Tumorwachstum effizienter blockieren könnte (Abbildung 3). Die Forscher der Klinik für Tumorbiologie arbeiten an der Entwicklung solcher AXL-Hemmstoffe. Es ist zu hoffen, dass die Richtigkeit dieses Konzeptes belegt werden kann.

 

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Dr. Michael Kubbutat
Leiter Forschung & Entwicklung
Forschungsbereich ProQinase
Klinik für Tumorbiologie Freiburg

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