Verbesserung der therapeutischen Breite

Alt bekannte Wirkstoffe als Grundlage für neue Krebsmedikamente

Dr. rer. nat. Felix Kratz
Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Massing

Viele der heute eingesetzten Krebsmedikamente sind „alte Bekannte“. Sie werden oft schon seit Jahrzehnten zur Krebsbehandlung eingesetzt. Obwohl diese Substanzen nicht zu den modernsten gehören, bringt die lange Erfahrung mit ihnen den Patienten viele Vorteile: Man kennt die Nebenwirkungen und kann rechtzeitig und gezielt gegensteuern. Man kennt die wirkungsvollste Dosis. Und man weiß, mit welchen anderen Substanzen sie für eine optimale Therapie zu kombinieren sind.

therapeutische breiteAn der Klinik für Tumorbiologie arbeiten zwei Forschergruppen an der Idee, solche „alten“ Substanzen und den damit verbundenen Erfahrungsschatz für die Entwicklung „neuer“ Wirkstoffe gegen Krebs zu nutzen. Zwei Ziele stehen dabei im Vordergrund. Es soll eine Steigerung der Wirkung und/oder eine Verringerung der Nebenwirkungen erreicht werden. Dies bezeichnen die Wissenschaftler als „Verbesserung der therapeutischen Breite“.

Die Arbeitsgruppe Lipide und Liposomen versucht, dieses Ziel durch einen Einschluss der Wirkstoffe in Liposomen zu erreichen. Liposomen sind mikroskopisch kleine Vesikel aus membranbildenden Lipiden. Sie können in ihrem Inneren mit Krebsmedikamenten beladen werden, wodurch diese vor einem raschen Abbau, zum Beispiel durch Enzyme im Blut, geschützt sind. Dadurch sind die Wirkstoffe länger aktiv, was zur Folge hat, dass man mit geringeren Dosierungen auskommt. Dies wiederum stellt einen Beitrag zur Verminderung der Nebenwirkungen dar. Die hier beschriebene Idee wird von der Arbeitsgruppe Lipide und Liposomen seit einigen Jahren verfolgt. Dabei ist es gelungen, die Wirksamkeit des „alten“ Krebsmedikaments „Gemcitabine“ durch den Einschluss in Liposomen deutlich zu verbessern. Mit nur einem Sechzigstel (1/60) der üblicherweise notwendigen Dosis von Gemcitabine wurde ein deutlich verbesserter Antitumoreffekt bei verschiedensten Tumoren im Tiermodell erzielt.

Wissenschaftler der Arbeitsgruppe Makromolekulare Prodrugs führten im Frühjahr 1998 die ersten Experimente durch, um ein neuartiges therapeutisches Konzept für eine verbesserte Behandlung von Krebspatienten zu untersuchen. Die Idee war im Prinzip einfach: Man wollte ein klinisch etabliertes Zytostatikum, das Doxorubicin, derart chemisch verändern, dass es nach intravenöser Gabe an das im Blut zirkulierende Albumin, das häufigste Eiweiß in der Blutbahn, schnell und selektiv bindet. Auf diesem Weg sollte Doxorubicin gewissermaßen im Schlepptau zum Tumor transportiert werden und gleichzeitig vom gesunden Gewebe ferngehalten werden. Die Versuche im Labor mit dem neuen Doxorubicin-Prodrug, DOXO-EMCH genannt, verliefen positiv. Die neue Verbindung zeigte in zahlreichen Tierversuchen eine deutlich reduzierte Toxizität und verbesserte Wirksamkeit gegenüber dem klinischen Standard Doxorubicin.

Im Anschluss an die vorklinische Phase wurde eine erste klinische Prüfung mit DOXO-EMCH an 41 Krebspatienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen durchgeführt. Diese erste klinische Studie mit DOXO-EMCH zeigte, dass eine vierfache Dosissteigerung gegenüber einer Standardbehandlung mit Doxorubicin gut vertragen wurde. Insbesondere die subjektiv als unangenehm empfundenen Nebenwirkungen wie Erbrechen, Durchfall, Haarausfall und chronische Erschöpfung waren deutlich abgeschwächt. Des Weiteren konnten Belege für die Wirksamkeit von DOXO-EMCH erbracht werden: Bei einem Drittel der Patienten trat während der Behandlung eine Tumorstabilisierung auf. Bei fünf Patienten konnte sogar eine deutliche Tumorrückbildung festgestellt werden.

DOXO-EMCH ist damit der erste in der Klinik für Tumorbiologie entwickelte Wirkstoff, der vom Labor bis zur Klinik im Sinne einer translationalen Forschung übertragen werden konnte. Demnächst soll DOXO-EMCH in weiterführenden klinischen Prüfungen beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, einer aggressiven Form des Lungenkrebses, in den USA und Europa untersucht werden.

 

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Dr. rer. nat. Felix Kratz
Leiter der Arbeitsgruppe
Makromolekulare Prodrugs

kdforschungsprojekt 

Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Massing
Leiter der Arbeitsgruppe Lipide und Liposomen,
Klinik für Tumorbiologie

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