Die INFORM-Registerstudie - Eine zweite Chance für krebskranke Kinder

Dr. Lenka Taylor, Apotheke Universitätsklinikum Heidelberg

Verglichen mit erwachsenen Krebspatienten haben krebskranke Kinder eine besonders gute Chance auf Heilung. Mit intensiven Chemo- und Strahlentherapien lassen sich inzwischen Heilungsraten von annähernd 75 Prozent erzielen.

Dieser beeindruckende Fortschritt der letzten vier Jahrzehnte hat sich in den letzten Jahren deutlich verlangsamt. Kinderonkologen gehen davon aus, dass die Verbesserungen, die mit den herkömmlichen Therapien erreicht werden können, weitestgehend ausgeschöpft sind. Das drängendste Problem in der Kinderonkologie sind heute Rückfälle nach einer solch intensiven Therapie. Das betrifft in Deutschland jedes Jahr etwa 500 krebskranke Kinder. Zum Zeitpunkt des Rückfalls ist meist schon „alles Pulver verschossen“, das heißt, die wirksamen Therapien sind weitgehend ausgereizt. Bislang gibt es nur für sehr wenige Krebsarten (zum Beispiel die akuten Leukämien) eine zweite Chance auf dauerhafte Heilung. Bei den meisten anderen Krebsarten hat im Falle eines Rückfalls nur etwa eins von zehn Kindern eine Chance auf Heilung. Heute weiß man, dass die Biologie und Genetik der Tumoren nach einem derart intensiven „Beschuss“ durch Chemo- und Strahlentherapie sich deutlich von der des unbehandelten Primärtumors unterscheidet. Das ist der Grund dafür, warum ursprünglich wirksame Therapien bei einem Wiederauftreten des Tumors häufig versagen.

Die genaue Analyse der veränderten Erbinformation des Tumors zum Zeitpunkt des Rückfalls soll die Basis für den zukünftigen Einsatz von zielgerichteten („intelligenten“) Medikamente gegen den individuellen Tumor schaffen. Das ist das Ziel des INFORM-Registers (INFORM steht für Individualized Treatment For Relapsed Malignancies in Childhood oder Individualisierte Therapie für Rückfälle von bösartigen Tumoren bei Kindern). Unter dem Dach der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie sind deutschlandweit 11 Studiengruppen und über 50 Rekrutierungszentren am INFORM-Register beteiligt. Koordiniert wird INFORM von Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Universitätsklinikums Heidelberg sowie der Charité in Berlin.

Die Suche nach Angriffspunkten

Das Prinzip des INFORM-Registers ist es, unabhängig von der Diagnose, bei Patienten mit zurückgekehrter oder fortschreitender Krebserkrankung, für die kein etabliertes Behandlungskonzept mehr zur Verfügung steht, eine Gewebeprobe des Tumors durch eine Biopsie oder Operation zu gewinnen und anschliessend das Tumormaterial mit modernsten molekulargenetischen Methoden so genau wie heute möglich zu charakterisieren. Anhand eines solchen "Fingerabdrucks" des Tumors klassifiziert anschließend ein Expertengremium (erfahrene Kinderonkologen, Bioinformatiker, Biologen, Pharmakologen) für jeden einzelnen Patienten die gefundenen Veränderungen nach klinischer Relevanz. Im Rahmen der Registerstudie werden zwar keine Therapieempfehlungen, sondern lediglich die molekularen Informationen weitergegeben. Die gewonnenen Informationen können die teilnehmenden Zentren und behandelnden Ärzte aber nutzen, um ein neues Behandlungskonzept für die wiedererkrankten Kinder zu erarbeiten.

Gezielter und schonender behandeln

Durch die Analyse der Erbgutveränderungen in den Rückfällen wird festgestellt, welche Veränderung in der Proteinausstattung der Krebszellen einen Überlebensvorteil für den Tumor bringen. Beispielsweise sind in Krebszellen bestimmte molekulare Signalwege fälschlicherweise dauerhaft angeschaltet. Die neuen „intelligenten“ Medikamente, von denen es unterdessen mehrere Hundert gibt, richten sich, im Gegensatz zur Chemo- und Strahlentherapie, nicht generell gegen alle sich schnell teilenden Zellen, sondern genau gegen solche krebstypischen Zellveränderungen. Sie töten daher auch keine Knochenmarkszellen, Haarwurzelzellen oder Zellen der Darmoberfläche ab – mit den bekannten Nebenwirkungen der Blutarmut, des Haarausfalls oder der Schleimhautentzündung. Zielgerichtete Medikamente könnten, vielleicht in Kombination mit Zytostatika, die Heilungsraten bei Kindern mit bösartigen Tumoren weiter verbessern und vor allem auch eine neue Behandlungsoption im Falle eines Rückfalls bieten.

Ziel der Registerstudie

Mit INFORM wird das große Ziel verfolgt, krebskranken Kindern, die einen Rückfall erleiden, eine individuell zugeschnittene Behandlung anbieten zu können. Dazu muss zunächst das Tumorerbgut aus Tumormaterial zum Zeitpunkt des Rückfalls analysiert werden, welches im Rahmen einer erneuten Operation routinemäßig gewonnen wurde. Die Erbgutanalysen sind im Moment noch teuer und aufwendig, liefern aber weit mehr Informationen als alles, was bisher in der Tumordiagnostik erhoben wurde. Die erste Frage, die das INFORM-Register in einer Machbarkeitsstudie klären will, ist, wie viel diese Informationen dazu beitragen können, den Kindern eine bessere Behandlung anzubieten. In dieser Teilstudie konzentrieren wir uns auf die 12 Krebsarten, bei denen Kinder am häufigsten Rückfälle erleiden. icn INFORM 501pxDabei dokumentieren wir, bei wie vielen Fällen pro Krebsart tatsächlich zum Zeitpunkt des Rückfalls noch einmal eine Biopsie durchgeführt werden kann und wie lange die Analysen dauern. Ganz entscheidend ist, welche und wie viele Mutationen, für die es „intelligente“ Medikamente gibt, in den verschiedenen Krebsarten gefunden werden. Wenn wir bei einem Patienten Veränderungen in den Tumorzellen entdecken, gegen die bereits Medikamente zur Verfügung stehen, so kann der behandelnde Arzt diese Information nutzen und individuell mit dem Patienten entscheiden, welche Therapie sinnvoll und möglich ist. Solche individuellen Behandlungen werden bei INFORM dokumentiert.

 

Geplante Klinische Studie

Während die Daten der Registerstudie gesammelt werden, prüfen unabhängige Experten, bei welchen Krebsarten das individualisierte Konzept die meisten Vorteile bringt. Das bemisst sich beispielsweise an der Häufigkeit von Mutationen, für die passende „intelligente“ Medikamente zur Verfügung stehen. Für jede der ausgewählten Krebsarten werden dann die am besten passenden ein oder zwei „intelligenten“ Medikamente ausgewählt, die eventuell mit einer Standardchemotherapie kombiniert werden. In einer nachfolgenden Klinischen Studie nach dem Arzneimittelgesetz soll dann geprüft werden, ob die individualisierte Therapie bessere Heilungserfolge erzielt, als eine einheitliche Chemotherapie für jede Krebsart.

Warum Kinder?

Natürlich wird in erster Linie erhofft, die Überlebenschancen der kleinen Patienten verbessern zu können. Dies wird dadurch erleichtert, dass Kinderonkologen in ganz Deutschland seit jeher eng zusammenarbeiten. Nur so ist eine bundesweite Studie überhaupt möglich, an der immerhin mehr als fünfzig Zentren zusammenarbeiten, die die Kinder behandeln. Außerdem weiss man inzwischen, dass Kindertumoren im Schnitt ungefähr hundert Mal weniger Mutationen haben als die meisten Krebserkrankungen im Erwachsenenalter. Das macht die Aufgabe, die tumortreibenden Mutationen zu identifizieren und mit dem „richtigen“ intelligenten Medikament zu verbinden, deutlich einfacher. Die Erfahrungen, die im Zuge der INFORM-Studie gesammelt werden, werden der Planung ähnlicher Studien bei erwachsenen Krebspatienten wesentlich zugute kommen.

Welche Patienten können teilnehmen?

Wer für die Teilnahme an dem INFORM-Register infrage kommt, wird von dem behandelnden Kinderonkologen festgestellt. Einschlusskriterien sind zurückgekehrte oder unter der Therapie fortschreitende Tumorerkrankungen mit der Diagnose einer ALL-HR, ALL Post-SCT, AML, Rhabdoide Tumoren, Ependymom, Medulloblastom, Ewing-Sarkom, hochgradiges Gliom, Hochrisiko-Neuroblastom, Non-Hodgkin Lymphom, Osteosarkom und Rhabdomyosarkom, für die keine etablierten kurativen Behandlungen existieren.

Wie können Patienten teilnehmen?

Patienten (und/oder Eltern) werden von ihrem behandelnden Kinderonkologen über das INFORM-Register aufgeklärt und unterschreiben die Einwilligungserklärung. Danach kann der behandelnde Kinderonkologe nach Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien den Patienten elektronisch beim INFORM-Register anmelden.

Kontakt bei Fragen zur Registerstudie:

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