Bessere Chancen durch zielgerichtete Medikamente

Die aktuelle Therapie bei fortgeschrittenem Darmkrebs


PD Dr. med. Klaus Mross

Bei etwa 20 Prozent der von Darmkrebs Betroffenen ist der Tumor bereits bei Diagnosestellung metastasiert (Stadium IV), bei 80 Prozent ist er noch lokal begrenzt (Stadien I-III). Bei nicht-metastasierten Patienten besteht die Therapie aus einer Operation, bei Patienten mit Lymphknotenbefall zusätzlich aus einer adjuvanten Chemotherapie. Diese wird über ein halbes Jahr durchgeführt und vermag das Risiko eines Wiederauftretens der Erkrankung zu reduzieren. Trotzdem erleiden nach zehn Jahren rund zehn Prozent der Patienten im Stadium I (günstigstes Stadium), rund 25 Prozent aller Patienten im Stadium II und 40 Prozent aller Patienten im Stadium III einen Rückfall (Rezidiv). Ist die Krankheit fernmetastasiert (in andere Organe wie zum Beispiel Leber und/oder Lunge), dann ist eine Heilung nur in Ausnahmefällen möglich.

Die medikamentöse Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms hatte sich über Jahrzehnte nicht wesentlich geändert. Von 1955 bis 1995 stand nur das Medikament 5-Fluoruracil (5-FU) zur Verfügung, das in diesem Zeitraum in vielen unterschiedlichen Varianten eingesetzt wurde. Ende der 1990er-Jahre kamen zwei neue Medikamente hinzu: Irinotecan und Oxaliplatin, die beide in Kombination mit 5-FU eingesetzt werden. Seit Anfang 2000 sind nun vier neue Medikamente hinzugekommen: Capecitabin, ein orales Medikament, das in der Tumorzelle zu 5-FU umgewandelt wird und drei monoklonale Antikörper: Bevacizumab, Cetuximab und Panitumumab (Medikamente für molekular definierte Ziele, sogenannte „targeted drugs“.

Mit „best supportive care“ (das heißt: keine tumorspezifische Therapie) beträgt die mittlere Überlebenszeit laut Statistik zirka sechs Monate. Mit 5-FU Therapien liegt die mittlere Überlebenszeit bei 12 Monaten, bei 5-FU + Oxaliplatin und 5-FU + Irinotecan beträgt sie rund 18 Monate und bei Einsatz der monoklonalen Antikörper wird eine mittlere Überlebenszeit von zirka 24 Monaten erreicht. Capecitabin verlängert das Gesamtüberleben nicht, kann jedoch das 5-FU, welches intravenös appliziert wird, durch ein als Tabletten einnehmbares 5-FU „Prodrug“ teilweise ersetzen und damit die Therapie für den Patienten vereinfachen.

bessere chancenJeder Therapiefortschritt hat allerdings seinen Preis. Die neuen Medikamente Capecitabin, Bevacizumab, Panitumumab und Cetuximab haben neue zusätzliche Nebenwirkungen (Hauttoxizität, Hypertonus), die die Therapie belasten. Die monoklonalen Antikörper verursachen zudem hohe Therapiekosten, so dass sich Fragen nach der Kosten-Nutzen Relation stellen. Man versucht, durch zusätzliche Untersuchungen, sogenannte Biomarker am Tumormaterial herauszufinden, bei welchen Patienten die Behandlung mit solchen molekular definierten Medikamenten effektiv sein wird. Ein vielversprechender neuer Biomarker, der kürzlich identifiziert wurde, hat die Bezeichnung „KRAS“ erhalten. Er ist in der Lage, Auskunft darüber zu geben, ob ein Patient mit metastasiertem kolorektalem Karzinom auf eine EGFR-Antikörpertherapie anspricht oder nicht. Dazu muss der Status des KRAS-Gens im Tumor getestet werden, das entweder normal („Wildtyp“) oder unnormal („mutiert“) ist.

Das KRAS-Gen gehört zu den Proteinen, die beim Prozess des Zellwachstums und der Zellteilung eine wichtige Rolle spielen. Mutierte KRAS Gene stimulieren das Zellwachstum und damit auch das Wachstum des Tumors. So erzeugt das Protein bei mutierten KRAS Genen permanente Aktivierungssignale für das Zellwachstum, die auch durch die Therapie mit Cetuximab oder Panitumumab nicht gestoppt werden können. Dies ist der Grund dafür, warum ein Patient, der eine Mutation des KRAS-Gens aufweist, von diesen neuen Medikamenten nicht profitiert. (Dies sind zirka 36 Prozent aller Patienten mit kolorektalem Karzinom.) Der Patient vermeidet also durch eine solche Biomarkeranalyse eine Behandlung mit einem bei ihm unwirksamen Medikament – und das Gesundheitssystem wird nicht unnötig belastet.

Es bleibt zu hoffen, dass bald weitere Biomarker entwickelt werden, die den Therapieerfolg gut voraussagen können und eine wirklich individualisierte Therapie erlauben.

 

bessere chancen

PD Dr. med. Klaus Mross
Geschäftsführender Oberarzt
Leiter Klinische Studien
Klinik für Tumorbiologie

 

Stichwort: Biomarker


Die Bestimmung von Biomarkern ist in der modernen Krebstherapie fest etabliert, um wichtige Informationen für Diagnose, Prognose und Therapie zu erhalten.  
Es wird unterschieden zwischen den krankheitsbezogenen und den arzneimittelbezogenen Biomarkern. Die krankheitsbezogenen Biomarker liefern als so genannte Risikoindikatoren oder prädiktive Biomarker Informationen darüber, ob eine Erkrankung droht, ob die Krankheit bereits besteht (diagnostischer Biomarker) oder wie sich eine Erkrankung im Einzelfall wahrscheinlich entwickeln wird (prognostischer Biomarker).

Die arzneimittelbezogenen Biomarker zeigen an, ob und wie ein Medikament bei einem ganz bestimmten Patienten wirkt und wie dessen Organismus es umsetzen wird. Neben lange bekannten Parametern wie sie zum Beispiel in einem Blutbild erfasst und objektiv gemessen werden, gibt es in den verschiedenen medizinischen Fachdisziplinen eine Vielzahl neuartiger Biomarker.

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