Neue Medikamente zur Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

PD Dr. med. Klaus Mross

Eigentlich ist es ja hinreichend bekannt und belegt: Raucher haben ein höheres Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken als Nichtraucher. Weltweite Studien unterstreichen dies mit handfesten Daten.

Für den Verlauf der Erkrankung und die Art der Behandlung ist es erforderlich zu wissen, um welche Art von Lungenkrebs es sich handelt. Man unterscheidet zwischen „Nicht kleinzelligem Bronchialkarzinomen (NSCLC) und kleinzelligen Bronchialkarzinomen. Zur Behandlung des NSCLC im fortgeschrittenen Stadium sind inzwischen neue Medikamente auf dem Markt. Im Folgenden werden die ersten Erfahrungen damit dargestellt.  

neue medikamenteWeltweite Untersuchungen haben ergeben, dass Gemcitabin, ein Zytostatikum mit einem günstigen Nebenwirkungsspektrum, sowie Paclitaxel, ein Medikament, das in den 90er Jahren aus dem Gift der Eibe entwickelt wurde, sind in Kombination mit Carboplatin oder Cisplatin die am häufigsten genutzten wirksamen Zytostatika in der Erstbehandlung von Nicht-kleinzelligen Brochialkarzinomen (NSCLC). Erst seit wenigen Jahren gibt es neue Medikamente, die sogenannten monoklonalen Antikörper und die Multi-Kinaseinhibitoren, die neue Zielstrukturen in Tumorzellen und/oder Tumorgefäßendothelzellen attackieren und damit das Tumorzellwachstum hemmen sollen.
 
In den letzten Jahren wurden zwei neue Substanzen, die den EGF-Rezeptor (= epidermaler Wachstumsrezeptor) hemmen, für die Behandlung des Nicht-kleinzelligen Brochialkarzinoms (NSCLC) eingeführt: Zuerst das Gefitinib und später das Erlotinib. Die Geschichte des Gefitinib ist besonders lehrreich, führten doch bereits Ergebnisse von Phase II Studien mit kleinen Fallzahlen in den USA, Japan und der Schweiz schnell zu einer Zulassung. In der Folgezeit wurden dann jedoch Ergebnisse aus vergleichenden Phase III Studien mit großen Fallzahlen bekannt, die keinen Überlebensvorteil in den mit Gefitinib behandelten Patientengruppen mehr aufwiesen. Es wurden Subgruppen definiert, bei denen dieses Medikament Vorteile hat: asiatischer genetischer Hintergrund, Mutationen, Adenokarzinome, weibliches Geschlecht und Nichtraucher. Für die überwiegende Mehrzahl der NSCLC Patienten in der EU treffen diese Merkmale jedoch nicht zu. Folge war, dass es zu keiner Zulassung in der EU und zu einer Rücknahme beziehungsweise Einschränkung der Zulassung in den USA kam, denn der Vorteil, den eine kleine Untergruppe hat, verschwindet in einer großen Gesamtpopulation (der positive Effekt wird bis zur Unentdeckbarkeit verdünnt). Da dies im asiatischen Raum nicht gilt (dort ist diese Untergruppe wesentlich größer), blieb die Zulassung in Japan unverändert. Würde man durch eine Vortestung bestimmen können, ob die Voraussetzungen für eine erfolgreiche Behandlung vorliegen, also eine individualisierte Therapieplanung vornehmen, hätte eine Behandlung auch mit Gefitinib im EU Raum mit seinem kaukasischen genetischen Hintergrund durchaus seine Berechtigung, weil die Therapieergebnisse bei einer selektionierten Patientengruppe exzellent sein können.

Die zweite Substanz, Erlotinib, erhielt eine Zulassung aufgrund von Phase III Daten (Vergleich Erlotinib gegen Plazebo nach Versagen einer Chemotherapie). Die progressionsfreie Zeit war 2,2 Monate in der Erlotinib Behandlungsgruppe versus 1,8 in der Plazebogruppe. Die Überlebenszeiten waren 6,7 versus 4,7 Monate. Mit dieser Verbesserung von zwei Monaten der mittleren  Überlebenszeit wurde eine Zulassung erreicht. Auch für diese Substanz gilt: eine Selektion von Patienten mit den oben genannten Eigenschaften verbessert die Therapieergebnisse erheblich und die mittlere Überlebenszeit wird dann um wesentlich mehr als zwei  Monate verlängert. Es ist aber eben nur eine Subgruppe, die von dieser Art Therapie profitieren kann. Mit der dritten Substanz, die am EGF-R System wirkt, dem monoklonalem Antikörper Cetuximab, ist eine Phase III Studie beendet worden, die Daten werden auf dem ASCO 2008 präsentiert. Ob sie für eine Zulassung ausreichen werden, ist bisher nicht bekannt.

Die neueste Medikamentenzulassung betrifft einen Angiogeneseinhibitor, das Bevacizumab. In einer randomisierten Studie wurde eine der Standardtherapien (Carboplatin/Paclitaxel) ergänzt um Bevacizumab und verglichen mit Plazebo. Die progressionsfreie Zeit betrug 6,2 Monate in der Bevacizumab Gruppe und 4,5 Monate in der Plazebogruppe. Die mittleren Überlebenszeiten waren 12,3 versus 10.3 Monate, auch mit Hinzunahme von Bevacizumab ergab sich ein Vorteil von zwei Monaten.

Offensichtlich sind die Kombinationspartner von Bevacizumab von Bedeutung und nicht bei jeder Kombination ergibt sich ein Nutzen für den Patienten. Subgruppen mit einem definierten Profil individueller Eigenschaften, bei denen eine Ergänzung der Chemotherapie mit Bevacizumab einen besonders großen Nutzen aufweist, konnten bisher nicht definiert werden.

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Das MRT (Magnetresonanztomographie) - Bild zeigt einen Lungentumor (Pfeil)

Die mittlere Überlebenszeit eines fortgeschrittenen Patienten mit NSCLC liegt inzwischen bei mehr als einem Jahr. Mit Premetrexed gibt es ein erstes Zytostatikum, das sehr zielgerichtet mehrere wichtige Enzymsysteme, die bei der Tumorzellproliferation wichtig sind, hemmt. Die Kombination dieser Substanz mit Angiogenese- und EGF-Rezeptorhemmern wird zur Zeit weltweit in Phase III Studien geprüft. Vielleicht ist dies der nächste kleine Schritt auf dem Weg der Therapieverbesserung zumal auch weitere EGF-R Inhibitoren BIBW2992 erweiterte/ bessere Wirkprofile aufweisen und ebenfalls in Phase III Studien geprüft werden.

Eine weitere sehr interessante Substanz mit einem neuen Wirkprinzip ist zur Zeit in Phase III Erprobung: Talactoferrin alfa, eine die dendritische Zellen aktivierende (DCA) Substanz mit Wirkung auf das GALT (gut associated lymphoid tissue) System, die in Phase II Prüfungen so gut bezüglich Wirkungen am Tumor und dem Nebenwirkungsprofil abschnitt, dass sowohl die amerikanische (FDA) als auch die europäische (EMEA) Zulassungsbehörde die Durchführung der Phase III Zulassungsstudie genehmigt haben. Zum ersten Mal war die Anzahl der unerwünschten Ereignisse durch die Zugabe eines neuen Medikaments nicht gesteigert, sondern sogar verringert. Die Zeit ohne Zunahme des Tumors (progressionsfreie Zeit PFZ) beträgt 3,1 bis 4,2 Monate. In den USA sind Paclitaxel-haltige Kombinationen mit Platin verbreitet, in der EU eher Gemcitabin-haltige Kombinationen mit Platinderivaten. Durch die Verwendung weiterer Medikamente wie zum Beispiel Docetaxel, Vinorelbin, Pemetrexed unter anderen als Zweitbehandlung (wenn die erste Therapie nicht mehr wirkt) gelang es, die mediane Überlebenszeit auf zirka zehn Monate zu verlängern.

 

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PD Dr. med. Klaus Mross
Geschäftsführender Oberarzt
Leiter klinische Studien
Klinik für Tumorbiologie

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