Zielgerichtete Therapie des Lungenkarzinoms

Clemens Unger

Das Lungenkarzinom gehört zu den häufigsten Karzinomen in der westlichen Welt. Es hat immer noch nicht seinen Schrecken verloren, da bei mehr als der Hälfte aller Patienten  zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen vorliegen und im fortgeschrittenen Stadium eine Heilung nicht mehr möglich ist. Lungenkrebs ist mit Abstand die häufigste Krebstodesursache bei den Männern (25 %) und die dritthäufigste bei den Frauen (14 %). Der wichtigste Risikofaktor für diesen Tumor ist das Rauchen. Mindestens 90 % der Männer und rund 60 % der Frauen haben aktiv geraucht.

Konventionelle Chemotherapie

 In früheren Jahren wurden die Therapieentscheidungen bei fortgeschrittenen Tumoren anhand der Unterscheidung „kleinzelliges (SCLC) und nicht-kleinzelliges (NSCLC) Karzinom“ sowie entsprechend der histologischen Einteilung in Adeno- und Plattenepithelkarzinom getroffen. Die kleinzelligen Lungentumore werden mit einer cisPlatin basierten Therapie behandelt, wobei der Kombinationspartner Etoposid, Irinotecan oder auch Paclitaxel darstellt. Bei den Nicht-kleinzelligen Tumoren, die etwa  80% aller Lungenkarzinome ausmachen, ist die Histologie zur Planung der Systemtherapie entscheidend.  Adenokarzinome werden traditionsgemäß mit einer Kombination bestehend aus Pemetrexed (Alimta) und cisPlatin  behandelt, zusätzlich hat sich der Antikörper Bevazizumab (Avastin)  bewährt, der die Durchblutung von Tumor und Metastasen behindert. Adenokarzinome  kommen gehäuft bei Nichtrauchern, bei Frauen und bei  Asiaten vor. Plattenepithelkarzinome entwickeln sich dagegen typischerweise nach  langjährigem Rauchen.  Die Therapie besteht aus cisPlatin, das i.d.R. mit einem zweiten Zytostatikum ebenfalls als Kombinationstherapie eingesetzt wird.

Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinasehemmern

Die molekularen Techniken der Gewebsuntersuchungen und das zunehmende Verständnis der Tumorbiologie ermöglichen heute sehr viel genauere Einteilungen  von Tumoren anhand ihrer molekularen Profile und nicht mehr nur nach rein morphologischen Kriterien.  So werden heute routinemäßig genetische Veränderungen in dem Gewebe des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms untersucht, da es sich herausgestellt hat, dass z.B. eine Mutation in dem EGF-Rezeptor den Angriff auf dieses Tumorgewebes durch neuentwickelte Substanzen wie Gefitinib (Iressa) und Erlotinib (Tarceva), sogenannte Tyrosinkinasehemmer, ermöglichen. Rund 70% der Patienten mit Mutation sprechen auf eine Therapie mit EGF-Rezeptor-Tyrosinkinasehemmer an, Bei Patienten ohne Mutation ist es nur etwa 1%. Gefitinib  und Erlotinib werden als EGFR-Inhibitoren der ersten Generation bezeichnet, sie binden reversibel an den EGF-Rezeptor. EGFR-Inhibitoren der zweiten Generation wie Afatinib (Giotrif) und Dacomitinib bewirken eine irreversible Hemmung der Rezeptoren. Es besteht die Hoffnung, dass sie in ihrer Wirkung den EGF-Rezeptor-Inhibitoren der ersten Generation überlegen sind, entsprechende Studien sind unterwegs und zeigen für Afatinib bereits eine Überlebensvorteil von 12 Monaten im Vergleich zu Pemetrexed/cisPlatin oder Gemcitabin/cisPlatin..

LungeComputertomogramm eines Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge

 

 

 

 

 

 

 

BRAF- und ALK-Mutationen

Bei etwa 2 % der Patienten mit einem NSCLC, häufiger bei Rauchern, liegt eine BRAF-Mutation vor, davon bei etwa der Hälfte eine V600E-Mutation. In kleineren Studien wurden die Wirkstoffe Vemurafenib (Zelboraf) und Drabafenib (Dafinlar) eingesetzt, Substanzen, die für die Behandlung des schwarzen Hautkrebses in Deutschland zugelassen sind. Die ersten Daten weisen auf eine Wirksamkeit hin.  Bei bis zu 7% der Patienten mit einem NSCLC liegt eine ALK-Mutation vor, gegen die mittlerweile ein spezifischer Wirkstoff entwickelt und auf den Markt gebracht wurde. Der Wirkstoff heißt Crizotinib (Xalkori), er wurde erfolgreich getestet bei chemotherapeutisch vorbehandelten und ALK-positiven Patienten mit NSC LC. Das progressionsfreie Überleben wurde gegenüber einer Standardchemotherapie mehr als verdoppelt und die objektive Ansprechrate mehr als verdreifacht. Studien

Inhibitoren des PDL-1-Rezeptors

Ein neuer Therapieansatz, der auch bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen eingesetzt werden kann, sind Hemmstoffe des sogenannten PD-1- und PDL-1-Rezeptors („programmed cell death ligand 1“). Es handelt sich um die Antikörper Nivolumab (Obdivo) und Pembrolizumab (Keytruda).  Eine Phase III Studie zur Bewertung von Nivolumab im Vergleich zu dem Zytostatikum Docetaxel wurde vorzeitig beendet, nachdem unter Nivolumab das Gesamtüberleben gegenüber Docetaxel deutlich verlängert vorgefunden wurde. Nivolumab hemmt den Checkpoint-Rezeptor PD1 auf T-Lymphocyten. Dadurch wird das Immunsystem unterstützt, Krebszellen zu erkennen und abzutöten. Erst kürzlich hatte die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) das Medikament in einem beschleunigten Verfahren akzeptiert und zugelassen.

Ausblick

Was ist nun das Besondere an diesen neuentwickelten Substanzen? Zunächst einmal sind es keine Zytostatika, die ja unspezifisch auf gesundes und krankes Gewebe einwirken – sondern die Tyrosinkinase-Inhibitoren und die Antikörper  wirken relativ spezifisch an den Rezeptoren (sogenannten „Targets“) die für Zellteilung und somit für das Wachstum von Tumoren verantwortlich sind.  Damit werden solche Substanzen zu intelligenten Therapien, die primär auf den Tumor abgestimmt sind und damit einen deutlichen Fortschritt verglichen mit den klassischen Chemotherapeutika darstellen.  Leider ist bislang nur der kleinere Teil der Patienten mit Lungenkarzinom mit diesen neuen Substanzen behandelbar, aber es ist ein erheblicher Fortschritt in der Therapie eines bislang schwer behandelbaren Tumors, insbesondere wenn er fortgeschritten ist und nicht mehr kurativ mit Chirurgie und/oder Strahlentherapie behandelt werden kann.

 

Target orientierte Therapie mit neuen Substanzen beim Lungenkarzinom:

 Gefitinib (Iressa)               Indikation: NSCLC mit aktivierenden  EGF-Mutation

                                                Nebenwirkungen: Durchfall, Hautauschlag, Lebertoxizität

Afatinib (Giotrif)                         Indikation: NSCLC mit aktivierenden EGF-Mutation

                                                Nebenwirkungen Durchfall, Hautausschlag, Lebertoxizität

Erlotinib (Tarceva)                     Indikation: NSCLC mit aktivierenden EGF-Mutation, Pankreas-CA

                                               Nebenwirkungen: Durchfall, Hautausschlag, Lebertoxizität

Crizotinib (Xalkori)                    Indikation: ALK-positives NSCLC

                                               Nebenwirkungen: Lebertoxizität, Blutbildveränderung, Lungenembolie

                                               Übelkeit und Erbrechen, Durchfall

Nivolumab (Obdivo)                  Indikation: NSCLC und malignes Melanom (Zulassung in den USA)

                                              Nebenwirkungen: Hautausschlag, Infektion der oberen Atemwege

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